Mercedes-Benz CLS I został zaprezentowany po raz pierwszy w kwietniu 2004 roku.

Samochód otrzymał kod fabryczny C219. Pierwsza generacja CLS to zarazem pierwszy tego typu samochód w gamie Mercedesa reklamowany jako 4-drzwiowe coupe, będący de facto sportowo stylizowanym sedanem. Pojazd jest seryjną formą prototypu Mercedes-Benz Vision CLS, który został zaprezentowany rok wcześniej – we wrześniu 2003 roku. CLS został zbudowany na bazie modelu Klasa E, jednak opracowano go według zupełnie innej koncepcji. W przeciwieństwie do tego modelu, CLS był większy, a zarazem ciaśniejszy we wnętrzu, łącząc swoim charakterem sport i elegancję. W momencie debiutu, Mercedes CLS nie miał bezpośredniego konkurenta – pierwszy z nich pojawił się dopiero w 2008 roku w postaci Porsche Panamera.

W 2008 roku pierwsza generacja CLS-a przeszła drobną modernizację. Polegała ona na m.in. wprowadzeniu nowych wzorów zderzaków, opracowaniu nowego wzoru atrapy chłodnicy i innego wypełnienia oświetlenia, z nowym kołem kierownicy włącznie.

Mercedes-Benz CLS II został zaprezentowany po raz pierwszy we wrześniu 2010 roku.

Samochód otrzymał kod fabryczny C218. Na tle poprzednika, druga generacja Mercedesa CLS zyskała bardziej wyraziste proporcje nadwozia, z silnym zaakcentowaniem przetłoczeń nadwozia, bardziej strzelistymi lampami i strzelistym kształtem tylnej części nadwozia. Podobnie jak przy pierwszej generacji, drugie wcielenie CLS-a to seryjna odmiana studium, które poprzedziło jego premierę – w tym wypadku mowa o prototypie Mercedes-Benz F800 Style z marca 2009 roku. Samochód ponownie oparto na platformie ówczesnego wcielenia Klasy E, pozycjonując go w gamie między tym modelem, a Klasą S.

W czerwcu 2014 roku zaprezentowano model po modernizacji, w ramach której CLS drugiej generacji otrzymał nowy kształt reflektorów, większą atrapę chłodnicy i inaczej ukształtowany zderzak. Ten pierwszy element marka uznała za ważną nowość. Każdy z reflektorów wykonanych w technologii Multibeam LED składa się z modułów, w których znajdują się 24 indywidualnie kontrolowane diody LED. Ponadto, spore zmiany pojawiły się także w środku – kokpit stał się mniej zabudowany w górnej części, a ekran do sterowania centrum multimedialnym przyjął formę domontowanego tabletu. Ponadto, wszystkie jednostki napędowe dostosowano do obowiązującej wówczas normy emisji spalin Euro6^.

W lipcu 2016 roku Mercedes-Benz zaprezentował odmianę „Final Edition”, opracowaną specjalnie, by oddać część aktualnej wtenczas generacji CLS-a. Pożegnalna edycja powstała w oparciu o model w pakiecie AMG Line, na który składają się aluminiowe obręcze AMG, diamentowa kratownica (w zderzaku), chromowana osłona chłodnicy, a także przedni i tylny zderzak AMG. Po otwarciu drzwi w oczy rzucają się listwy progowe sygnowane przez AMG, obite czarną skórą fotele oraz spłaszczona u dołu kierownica wielofunkcyjna. Wyróżnikami tej edycji są dywaniki z napisem „Final Edition”.

Pakiet „Final Edition” można było zakupić wraz z każdą dostępną jednostką napędową. Producent wymagał dopłaty 8211 euro.

Mercedes-Benz CLS III został zaprezentowany po raz pierwszy w listopadzie 2017 roku.

Samochód otrzymał kod fabryczny C257. Na tle poprzednika, Mercedes ponownie zdecydował się na zmiany w charakterystycznej, sportowej sylwetce samochodu. Trzecie wcielenie CLS zyskało bardziej strzeliste akcenty stylistyczne, pozbawiono je wyrazistych przetłoczeń na drzwiach i to tutaj po raz pierwszy zadebiutowała nowa estetyka marki wyróżniająca się łezkowatymi reflektorami. Samochód stał się zarazem bardziej masywny i obły. Duże zmiany zaszły też we wnętrzu pojazdu, gdzie wdrożono zupełnie nowy projekt kokpitu. Stał się on masywniejszy, a dominującym elementem są dwa 12,3-calowe ekrany – pierwszy odgrywa rolę zegarów, a drugi służy do sterowania systemem multimedialno-rozrywkowym. CLS ponownie jest blisko spokrewniony technicznie z bieżącym wcieleniem Klasy E.

Pod maskę trafiły cztery sześciocylindrowe jednostki napędowe: wysokoprężne CLS 350 d 4MATIC o mocy 286 KM i CLS 400 d 4MATIC o mocy 340 KM, a także hybrydowy CLS 450 4MATIC łącząca 367-konny silnik benzynowy z 22-konną jednostką elektryczną oraz najmocniejsza wersja CLS 53 AMG 4MATIC+ z mocą 435KM również połączony z 22-konną jednostką elektryczną.

Całość dopełniana jest przez czterocylindrowe silniki : CLS 300 d o mocy 245 KM, CLS 220 d o mocy 194 KM oraz benzynowy CLS 350 o mocy 299 KM połączony z 14-konną jednostką elektryczną.

Produkcja w niemieckich zakładach marki, a także sprzedaż włącznie w polskich punktach dealerskich, ruszyła oficjalnie w marcu 2018 roku.